Els investigadors del Laboratori

Investigadors del Laboratori de Genètica de la UIB i dels serveis d'Anàlisis Clíniques i Digestiu de l'Hospital Universitari Son Dureta acaben de publicar a la revista Clinical Genetics els resultats d'una recerca sobre la freqüència de les dues mutacions del gen HFE relacionades amb l'hemocromatosi entre la població jueva en distints indrets del planeta. El treball ha confirmat un percentatge alt d'individus portadors d'una d'aquestes mutacions entre la població d'origen hebreu. No obstant això, el màxim percentatge de la mutació s'ha localitzat entre els xuetes de Mallorca, descendents d'una part dels jueus conversos, identificats pels últims cognoms dels actes de fe, que patiren un procés de segregació social durant segles.

Introducció

L'hemocromatosi és un trastorn metabòlic pel qual els individus que el pateixen veuen augmentada la capacitat d'absorció intestinal de ferro, que s'incorpora al torrent sanguini. Aquest augment del ferro circulant no presenta un gran desavantatge en els primers estadis del desenvolupament, ja que la infància i l'adolescència són èpoques deficitàries en ferro. En l'edat adulta, però, el ferro que es va dipositant i acumulant als òrgans i teixits origina una sèrie de símptomes, com ara letargia, debilitat, irritabilitat, dolor a les articulacions. També pot provocar coloració groguenca de la pell, pèrdua de pèl, amenorrea en les dones i impotència sexual en els homes.

A mitjà i llarg termini, la situació s'agreuja, ja que l'acumulació de ferro en òrgans i teixits afecta especialment el fetge i la melsa. A més, l'hemocromatosi està relacionada amb la insuficiència cardíaca congestiva, l'arítmia cardíaca i la diabetis. Aquestes patologies associades a l'acumulació de ferro apareixen abans en els homes que en les dones, ja que en el cas d'aquestes, el cicle menstrual assegura pèrdues periòdiques de l'ió.

L'hemocromatosi és un trastorn autosòmic recessiu, això vol dir que homes i dones n'estan igualment afectats i, a més, perquè l'individu desenvolupi la malaltia cal que rebi del pare i de la mare el gen HFE mutat. Si un dels gens HFE heretats no presenta cap mutació, el trastorn no compareix.

Molt abans que es coneguessin les causes genètiques concretes de la malaltia, els metges ja havien albirat no sols el caràcter hereditari del trastorn, sinó que havien llançat una hipòtesi sobre la seva procedència. Com que es presenta exclusivament en la població europea caucàsica amb prevalences molt destacables a la del centre d'Europa i d'Irlanda i, lògicament, en la dels Estats Units i l'australiana, descendents d'aquelles (a Galícia la freqüència també es elevada), hom relacionà el seu origen amb el poble celta.

De fet, fins l'any 1996 no es va descriure el gen HFE relacionat amb l'hemocromatosi. Encara avui no es coneixen amb profunditat les característiques de l'expressió d'aquest gen, encara que intervé en l'homeòstasi del ferro. A partir de la localització del HFE es varen descriure dues mutacions. La primera, la C282Y, provoca un trastorn sever, ja que augmenta molt considerablement l'absorció de ferro a l'intestí. La segona, la H63D, provoca un augment d'absorció molt més modest.

Els individus que hereten del pare i de la mare aquests gens amb alguna de les dues mutacions (o una combinació de les dues) tenen un risc alt de desenvolupar amb més o menys gravetat el trastorn. Cal esmentar també que factors externs, com la dieta o la despesa en ferro, poden agreujar o afeblir la malaltia.

Estudis posteriors relatius a la freqüència de la mutació C282Y en el gen HFE en la població mundial han mostrat que la hipòtesi podria ser encertada. El seu origen sembla que és el centre d'Europa, i no apareix en altres continents (a excepció dels esmentats, colonitzats per població europea). En canvi, la mutació H63D sembla que s'ha produït més enrere en el temps i no respon a un patró tan definit com la primera, tot i ser eminentment caucàsica. Els estudis mostren una dispersió més àmplia en el planeta d'aquesta mutació i un màxim de freqüència a Espanya, la qual cosa ha provocat que alguns autors considerin factible que s'hi originàs.

Les primeres anàlisis a les Illes Balears

El grup d'investigadors del Laboratori de Genètica de la UIB realitzà entre els anys 2000 i 2002 uns primers estudis sobre la freqüència de les mutacions entre la població de les Illes Balears. Els resultats foren publicats l'any 2000 («Prevalence of the C282Y mutation for hemochromatosis on the Island of Majorca». Clinical Genetics, 58: 123-128) i 2002 («Distribution of HFE C282Y and H63D mutations in the Balearic Islands (NE Spain)». Clinical Genetics, 61: 43-48).

Segons els treballs esmentats, les freqüències trobades per als al·lels C282Y se situen entorn del 3-4 per cent a Mallorca i Eivissa, molt semblants a les que altres investigadors han determinat per a la població catalana, i només del 0,6 per cent a Menorca. D'altra banda, els investigadors de la UIB analitzaren la freqüència de l'al·lel en la població xueta de Mallorca, que registrà l'absència de la mutació C282Y.

No obstant això, a l'hora d'analitzar la freqüència de l'al·lel H63D, els investigadors mesuraren percentatges de prop del 20 per cent a Mallorca i a Eivissa, del 17 per cent a Menorca i d'un 30 per cent entre la població xueta de Mallorca. Aquesta és una de les freqüències més altes de la mutació H63D descrites al món.

Les dades anteriors demostren que l'hemocromatosi no és ni molt menys una malaltia estranya, ja que pràcticament dues de cada deu persones a les Illes són portadores de l'al·lel H63D, i tres de cada cent ho són de l'al·lel C282Y.

A banda d'analitzar la freqüència dels al·lels mutats en la població general, el grup d'investigadors féu el mateix entre la població afectada per trastorns hepàtics i relacionats amb el metabolisme del ferro. En aquest cas un 90 per cent dels pacients que patien hemocromatosi presentaven els dos al·lels C282Y. La resta presentaven o bé dos al·lels H63D o una combinació d'ambdós tipus d'al·lel.

D'altra banda, el 50 per cent dels pacients als quals no s'havia diagnosticat una hemocromatosi, però que patien alguna disfunció en el metabolisme del ferro, presentaren algun dels al·lels mutats.

Els resultats apunten a la necessitat, indica la doctora Antònia Picornell, «de tenir present el trastorn en atenció primària. Seria desitjable que quan un metge d'atenció primària trobàs resultats anormals en el metabolisme del ferro es fessin les proves necessàries per identificar la possible presència dels gens mutats, perquè poden ser la causa del trastorn o poden agreujar el quadre originat per una altra malaltia, com ara una hepatitis».

Les dades anteriors, que demostren que la freqüència d'hemocromatosi no és rara entre la població balear, recomanen, en cas de detectar-ne un pacient, la realització d'un consell genètic als seus familiars per tal de localitzar nous portadors de les mutacions i prevenir-los l'acumulació de ferro a l'organisme en cas que siguin homozigòtics per a qualsevol de les dues mutacions (que portin els dos al·lels mutats). Així, es podran evitar en gran mesura molts de problemes hepàtics, respiratoris i circulatoris associats a aquesta presència de ferro. Les tècniques per disminuir la concentració de ferro circulant van des de la reducció del ferro a la dieta fins a les extraccions periòdiques de sang o el filtratge de la sang per eliminar-ne eritròcits.

La doctora Picornell emfasitza que «tot i que la mutació H63D és menys severa que la C282Y, els individus homozigòtics per a la primera (és a dir, els que han rebut l'al·lel mutat del pare i de la mare) presenten un risc considerable d'acumulació de ferro que pot agreujar altres disfuncions i trastorns».

L'estudi, centrat sobre la població xueta mallorquina

Després d'aquests resultats, el grup es plantejà estudiar la freqüència dels dos al·lels en poblacions d'ascendència jueva arreu del món. Una de les hipòtesi que el grup manejava era la possible alta freqüència de l'al·lel H63D en poblacions de jueus sefardites, la qual cosa podria explicar l'alta freqüència entre la població general a Espanya i el possible origen a la península Ibèrica.

Els investigadors han analitzat poblacions sefardites europees, sefardites del nord d'Àfrica, poblacions orientals (Iran, Iraq, etc.) i poblacions asquenasites, a més de la població xueta a Mallorca. Els resultats que han estat ara publicats («Prevalence of HFE C282Y and H63D in Jewish populations and clinical implications of H63D homozygosity». Clinical Genetics, 69: 155-162. 2006) mostren que totes les poblacions presenten freqüències molt baixes de l'al·lel C282Y, entre el 0,3 per cent (sefardites europeus) i el 2 per cent (sefardites del nord d'Àfrica), però que la població que presenta freqüència més baixa (0 per cent) és la xueta. Per contra, les mateixes poblacions presenten freqüències molt semblants per a l'al·lel H63D, entre el 7 i el 15 per cent en nombres aproximats; a excepció, una vegada més, de la població xueta, que presenta freqüències fins al 30 per cent , una freqüència inusual a les poblacions analitzades arreu del món i molt més alta que la mitjana trobada per a la població espanyola, excepció feta de la població basca.

Els resultats indiquen, segons els investigadors, que l'alta freqüència de l'al·lel H63D en la població xueta no pot ser deguda mai al seu origen (la resta de poblacions jueves no la presenten tan elevada), ni per mescla (ni la població sefardita ni la mallorquina, que donaren lloc a la població xueta, presenten aquestes freqüències); ni per un efecte selectiu (perquè no s'ha seleccionat en la població mallorquina no xueta que ha viscut en les mateixes condicions). Aquest considerable increment de la freqüència pot ser explicat, a judici dels investigadors, com un efecte de la deriva genètica originada per la consanguinitat.

Referència del treball

M. Matas, P. Guix, J. A. Castro, M. Parera, M. M. Ramon, A. Obrador i A. Picornell. «Prevalence of HFE C282Y i H63D in Jewish populations and clinical implications of H63D homozygosity». Clinical Genetics, 69: 155-162. 2006
www.uib.es/servei/comunicacio/sc/e-campusuib/numero22/hemocromatosi.pdf

Autors
M. Matas, J. A. Castro, M. M. Ramon i A. Picornell. Laboratori de Genètica del IUNICS. Departament de Biologia de la UIB.

P. Guix, M. Parera i A. Obrador. Serveis d'Anàlisis Clíniques i Digestiu de l'Hospital Universitari Son Dureta. Palma.

Els investigadors del Laboratori de Genètica de la UIB i de l'Hospital Universitari Son Dureta confirmen la prevalença d'una mutació en la població xueta relacionada amb l'hemocromatosi, un trastorn metabòlic del ferro Els descendents dels jueus conversos de Mallorca que foren segregats presenten una de les freqüències més altes de l'al·lel H63D. Els investigadors ho atribueixen a un efecte de deriva genètica per consanguinitat

Investigadors del Laboratori de Genètica de la UIB i dels serveis d'Anàlisis Clíniques i Digestiu de l'Hospital Universitari Son Dureta acaben de publicar a la revista Clinical Genetics els resultats d'una recerca sobre la freqüència de les dues mutacions del gen HFE relacionades amb l'hemocromatosi entre la població jueva en distints indrets del planeta. El treball ha confirmat un percentatge alt d'individus portadors d'una d'aquestes mutacions entre la població d'origen hebreu. No obstant això, el màxim percentatge de la mutació s'ha localitzat entre els xuetes de Mallorca, descendents d'una part dels jueus conversos, identificats pels últims cognoms dels actes de fe, que patiren un procés de segregació social durant segles. Introducció L'hemocromatosi és un trastorn metabòlic pel qual els individus que el pateixen veuen augmentada la capacitat d'absorció intestinal de ferro, que s'incorpora al torrent sanguini. Aquest augment del ferro circulant no presenta un gran desavantatge en els primers estadis del desenvolupament, ja que la infància i l'adolescència són èpoques deficitàries en ferro. En l'edat adulta, però, el ferro que es va dipositant i acumulant als òrgans i teixits origina una sèrie de símptomes, com ara letargia, debilitat, irritabilitat, dolor a les articulacions. També pot provocar coloració groguenca de la pell, pèrdua de pèl, amenorrea en les dones i impotència sexual en els homes. A mitjà i llarg termini, la situació s'agreuja, ja que l'acumulació de ferro en òrgans i teixits afecta especialment el fetge i la melsa. A més, l'hemocromatosi està relacionada amb la insuficiència cardíaca congestiva, l'arítmia cardíaca i la diabetis. Aquestes patologies associades a l'acumulació de ferro apareixen abans en els homes que en les dones, ja que en el cas d'aquestes, el cicle menstrual assegura pèrdues periòdiques de l'ió. L'hemocromatosi és un trastorn autosòmic recessiu, això vol dir que homes i dones n'estan igualment afectats i, a més, perquè l'individu desenvolupi la malaltia cal que rebi del pare i de la mare el gen HFE mutat. Si un dels gens HFE heretats no presenta cap mutació, el trastorn no compareix. Molt abans que es coneguessin les causes genètiques concretes de la malaltia, els metges ja havien albirat no sols el caràcter hereditari del trastorn, sinó que havien llançat una hipòtesi sobre la seva procedència. Com que es presenta exclusivament en la població europea caucàsica amb prevalences molt destacables a la del centre d'Europa i d'Irlanda i, lògicament, en la dels Estats Units i l'australiana, descendents d'aquelles (a Galícia la freqüència també es elevada), hom relacionà el seu origen amb el poble celta. De fet, fins l'any 1996 no es va descriure el gen HFE relacionat amb l'hemocromatosi. Encara avui no es coneixen amb profunditat les característiques de l'expressió d'aquest gen, encara que intervé en l'homeòstasi del ferro. A partir de la localització del HFE es varen descriure dues mutacions. La primera, la C282Y, provoca un trastorn sever, ja que augmenta molt considerablement l'absorció de ferro a l'intestí. La segona, la H63D, provoca un augment d'absorció molt més modest. Els individus que hereten del pare i de la mare aquests gens amb alguna de les dues mutacions (o una combinació de les dues) tenen un risc alt de desenvolupar amb més o menys gravetat el trastorn. Cal esmentar també que factors externs, com la dieta o la despesa en ferro, poden agreujar o afeblir la malaltia. Estudis posteriors relatius a la freqüència de la mutació C282Y en el gen HFE en la població mundial han mostrat que la hipòtesi podria ser encertada. El seu origen sembla que és el centre d'Europa, i no apareix en altres continents (a excepció dels esmentats, colonitzats per població europea). En canvi, la mutació H63D sembla que s'ha produït més enrere en el temps i no respon a un patró tan definit com la primera, tot i ser eminentment caucàsica. Els estudis mostren una dispersió més àmplia en el planeta d'aquesta mutació i un màxim de freqüència a Espanya, la qual cosa ha provocat que alguns autors considerin factible que s'hi originàs. Les primeres anàlisis a les Illes Balears El grup d'investigadors del Laboratori de Genètica de la UIB realitzà entre els anys 2000 i 2002 uns primers estudis sobre la freqüència de les mutacions entre la població de les Illes Balears. Els resultats foren publicats l'any 2000 («Prevalence of the C282Y mutation for hemochromatosis on the Island of Majorca». Clinical Genetics, 58: 123-128) i 2002 («Distribution of HFE C282Y and H63D mutations in the Balearic Islands (NE Spain)». Clinical Genetics, 61: 43-48). Segons els treballs esmentats, les freqüències trobades per als al·lels C282Y se situen entorn del 3-4 per cent a Mallorca i Eivissa, molt semblants a les que altres investigadors han determinat per a la població catalana, i només del 0,6 per cent a Menorca. D'altra banda, els investigadors de la UIB analitzaren la freqüència de l'al·lel en la població xueta de Mallorca, que registrà l'absència de la mutació C282Y. No obstant això, a l'hora d'analitzar la freqüència de l'al·lel H63D, els investigadors mesuraren percentatges de prop del 20 per cent a Mallorca i a Eivissa, del 17 per cent a Menorca i d'un 30 per cent entre la població xueta de Mallorca. Aquesta és una de les freqüències més altes de la mutació H63D descrites al món. Les dades anteriors demostren que l'hemocromatosi no és ni molt menys una malaltia estranya, ja que pràcticament dues de cada deu persones a les Illes són portadores de l'al·lel H63D, i tres de cada cent ho són de l'al·lel C282Y. A banda d'analitzar la freqüència dels al·lels mutats en la població general, el grup d'investigadors féu el mateix entre la població afectada per trastorns hepàtics i relacionats amb el metabolisme del ferro. En aquest cas un 90 per cent dels pacients que patien hemocromatosi presentaven els dos al·lels C282Y. La resta presentaven o bé dos al·lels H63D o una combinació d'ambdós tipus d'al·lel. D'altra banda, el 50 per cent dels pacients als quals no s'havia diagnosticat una hemocromatosi, però que patien alguna disfunció en el metabolisme del ferro, presentaren algun dels al·lels mutats. Els resultats apunten a la necessitat, indica la doctora Antònia Picornell, «de tenir present el trastorn en atenció primària. Seria desitjable que quan un metge d'atenció primària trobàs resultats anormals en el metabolisme del ferro es fessin les proves necessàries per identificar la possible presència dels gens mutats, perquè poden ser la causa del trastorn o poden agreujar el quadre originat per una altra malaltia, com ara una hepatitis». Les dades anteriors, que demostren que la freqüència d'hemocromatosi no és rara entre la població balear, recomanen, en cas de detectar-ne un pacient, la realització d'un consell genètic als seus familiars per tal de localitzar nous portadors de les mutacions i prevenir-los l'acumulació de ferro a l'organisme en cas que siguin homozigòtics per a qualsevol de les dues mutacions (que portin els dos al·lels mutats). Així, es podran evitar en gran mesura molts de problemes hepàtics, respiratoris i circulatoris associats a aquesta presència de ferro. Les tècniques per disminuir la concentració de ferro circulant van des de la reducció del ferro a la dieta fins a les extraccions periòdiques de sang o el filtratge de la sang per eliminar-ne eritròcits. La doctora Picornell emfasitza que «tot i que la mutació H63D és menys severa que la C282Y, els individus homozigòtics per a la primera (és a dir, els que han rebut l'al·lel mutat del pare i de la mare) presenten un risc considerable d'acumulació de ferro que pot agreujar altres disfuncions i trastorns». L'estudi, centrat sobre la població xueta mallorquina Després d'aquests resultats, el grup es plantejà estudiar la freqüència dels dos al·lels en poblacions d'ascendència jueva arreu del món. Una de les hipòtesi que el grup manejava era la possible alta freqüència de l'al·lel H63D en poblacions de jueus sefardites, la qual cosa podria explicar l'alta freqüència entre la població general a Espanya i el possible origen a la península Ibèrica. Els investigadors han analitzat poblacions sefardites europees, sefardites del nord d'Àfrica, poblacions orientals (Iran, Iraq, etc.) i poblacions asquenasites, a més de la població xueta a Mallorca. Els resultats que han estat ara publicats («Prevalence of HFE C282Y and H63D in Jewish populations and clinical implications of H63D homozygosity». Clinical Genetics, 69: 155-162. 2006) mostren que totes les poblacions presenten freqüències molt baixes de l'al·lel C282Y, entre el 0,3 per cent (sefardites europeus) i el 2 per cent (sefardites del nord d'Àfrica), però que la població que presenta freqüència més baixa (0 per cent) és la xueta. Per contra, les mateixes poblacions presenten freqüències molt semblants per a l'al·lel H63D, entre el 7 i el 15 per cent en nombres aproximats; a excepció, una vegada més, de la població xueta, que presenta freqüències fins al 30 per cent , una freqüència inusual a les poblacions analitzades arreu del món i molt més alta que la mitjana trobada per a la població espanyola, excepció feta de la població basca. Els resultats indiquen, segons els investigadors, que l'alta freqüència de l'al·lel H63D en la població xueta no pot ser deguda mai al seu origen (la resta de poblacions jueves no la presenten tan elevada), ni per mescla (ni la població sefardita ni la mallorquina, que donaren lloc a la població xueta, presenten aquestes freqüències); ni per un efecte selectiu (perquè no s'ha seleccionat en la població mallorquina no xueta que ha viscut en les mateixes condicions). Aquest considerable increment de la freqüència pot ser explicat, a judici dels investigadors, com un efecte de la deriva genètica originada per la consanguinitat. Referència del treball M. Matas, P. Guix, J. A. Castro, M. Parera, M. M. Ramon, A. Obrador i A. Picornell. «Prevalence of HFE C282Y i H63D in Jewish populations and clinical implications of H63D homozygosity». Clinical Genetics, 69: 155-162. 2006 www.uib.es/servei/comunicacio/sc/e-campusuib/numero22/hemocromatosi.pdf Autors M. Matas, J. A. Castro, M. M. Ramon i A. Picornell. Laboratori de Genètica del IUNICS. Departament de Biologia de la UIB. P. Guix, M. Parera i A. Obrador. Serveis d'Anàlisis Clíniques i Digestiu de l'Hospital Universitari Son Dureta. Palma.